Während kurzfristige Entzündungen eine wichtige Rolle in der Abwehr von Infektionen und in der Wundheilung spielen, sind chronische Entzündungen an der Entstehung vieler verschiedener Erkrankungen beteiligt. Neben offensichtlich entzündlichen Erkrankungen wie der Gicht oder Morbus Crohn zählen dazu auch neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Alzheimer und metabolische Erkrankungen wie Arteriosklerose und bestimmte Formen von Diabetes. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass chronische Entzündungen ein wesentlicher Faktor in der Krebsentstehung sind. Entzündungsreaktionen werden durch die Ausschüttung von löslichen Faktoren gesteuert, zu denen auch die Mitglieder der IL-1 Protein Familie IL-1α und IL-1β gehören. Im Gegensatz zu den meisten anderen Zytokinen besitzen IL-1α und IL-1β kein Signalpeptid und werden daher im Zytoplasma synthetisiert und durch unkonventionelle Mechanismen ausgeschüttet, die vom Endoplasmatischen Retikulum und vom Golgi Apparat unabhängig sind. Die durch Caspase-1 vermittelte Spaltung von IL-1β ist Voraussetzung für seine Bindung an den IL-1 Rezeptor 1 und daher für seine Bioaktivität. Caspase-1 selbst, wiederum wird durch zytoplasmatische Proteinkomplexe, die sogenannten Inflammasome aktiviert, die auf zahlreiche, aus zellulärem Stress oder Infektion resultierende Signale reagieren. Da IL-1β außerhalb der Zelle hauptsächlich in seiner gespaltenen Form vorgefunden wird und Inflammasome-defiziente Zellen kein IL-1β ausschütten, ging man bisher davon aus, dass die Spaltung von IL-1β eine Voraussetzung für seine Ausschüttung ist. Im Gegensatz dazu ist IL-1α bereits in seiner nativen, ungeschnittenen Form bioaktiv, muss aber, wie IL-1β, aus seiner Ursprungszelle ausgeschüttet werden um seinen Rezeptor zu erreichen. 

 

Neueste Ergebnisse haben nun gezeigt dass die Ausschüttung von IL-1α ebenfalls von Caspase-1 gesteuert wird, obwohl IL-1α kein Substrat von Caspase-1 ist. Daher erscheint es möglich, dass Caspase-1 auch die Sekretion von weiteren Protein steuern könnte, auch wenn diese kein Substrat sind. Mithilfe der Techniken der Systembiologie erforschen wir die molekularen Mechanismen der Inflammasomaktivierung und der dadurch induzierten Ausschüttung von Proteinen wie auch die Proteine selbst, die durch diesen Mechanismus freigesetzt werden. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse könnte zu neuen Therapieansätzen zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen führen.

 

Katharina Schneider, Dipl.Mol.Med.

Christina Thomas, M.Sc.

Susanne Weiß, T.A.

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