Damit Organismen überleben können, ist ihre Anpassungsfähigkeit an veränderte Umweltbedingungen von großer Bedeutung. Abhängig von der Nährstoff-Verfügbarkeit, passen Tiere ihr Wachstum, ihre Zellmorphologie und ihr Verhalten an die geänderte Umweltsituation an. Darüber hinaus zeigen bestimmte Zelltypen eines Tieres spezifische, einzigartige Reaktionen auf bestimmte Nährstoffangebote, um beim Prozess des Überlebens mitzuwirken. Diese spezifischen Zellen existieren jedoch oft in einem ganzen, komplexen Zellverbund unterschiedlicher Zelltypen, die nicht einfach zu trennen sind. Zum Beispiel zeigen sowohl Pankreas als auch Gehirn lebensnotwendige, jedoch ganz spezifische Antworten auf Nährstoffangebote die sich innerhalb dieser Organe von Zelltyp zu Zelltyp unterscheiden. Die große Herausforderung in unserem Forschungsfeld ist es daher, verstehen zu lernen, wie die Genexpression in einzelnen Zelltypen innerhalb eines Zellverbandes sich Genom-weit anpasst. In unserem BioSysNet Projekt werden wir neuartige, von uns entwickelte Genetik-unterstützte Methoden verwenden und damit untersuchen, wie Veränderungen des Metabolismus zu unterschiedlichen, jedoch bestimmten Genexpressionsmustern in verschiedenen Zelltypen eines Organismus führen können. Darüber hinaus werden wir auch untersuchen, welche Mechanismen diese Anpassungen katalysieren.

Wir stützen unser Interesse an der Nährstoff-bedingten, zelltyp-spezifischen Kontrolle der Genexpression auf neuartigen, Genetik-unterstützten Methoden im leistungsfähigen Modellorganismus Drosophila melanogaster. Wir nutzen sowohl genomische Ansätz und bio-informatische Methoden, um gezielt spezifische Parameter zu analysieren, die durch metabolische Störungen zu einer epigenetischen und genregulatorischen Plastizität führen. Zu diesen Parametern gehören die Chromatin-Struktur, verschiedene Histon-Varianten und Histon-Modifikationen, sowie die Transkription und die Quantifizierung aller mRNA Moleküle innerhalb der unterschiedlichen Zelltypen im Gehirn.

Dieses BioSysNet Projekt vereint unsere Interessen am Stoffwechsel, an der Epigenetik sowie der „Genomics“ durch die Kombination aus genetischen, biochemischen, physiologischen und „Proteomik“ Analysen des Metabolismus. Unsere langfristigen Ziele sind es, die epigenetischen und transkriptionellen Mechanismen zu identifizieren, zu studieren und in ein Modell zu formen, die die systematische Antwort eines Organismus auf veränderte Umweltbedingungen begleiten.

Dr. Carla Margulies

Jyaysi Desai

Ava Handley

Tamas Schauer

Schauer T, Schwalie PC, Handley A, Margulies CE, Flicek P, Ladurner AG (2013). CAST-ChIP maps cell-type-specific chromatin states in the Drosophila central nervous system. Cell Rep 5(1):271-82. 

The chaperone-histone partnership: for the greater good of histone traffic and chromatin plasticity. Hondele M, Ladurner AG. Curr Opin Struct Biol. 2011 Nov 2.

PARG: A Macrodomain in Disguise. Hassler M, Jankevicius G, Ladurner AG. Structure. 2011 Oct 12;19(10):1351-3.

Structural basis for the role of the Sir3 AAA+ domain in silencing: interaction with Sir4 and unmethylated histone H3K79. Ehrentraut S, Hassler M, Oppikofer M, Kueng S, Weber JM, Mueller JW, Gasser SM, Ladurner AG, Ehrenhofer-Murray AE. Genes Dev. 2011 Sep 1;25(17):1835-46.

Stress-Induced PARP Activation Mediates Recruitment of Drosophila Mi-2 to Promote Heat Shock Gene Expression. Murawska M, Hassler M, Renkawitz-Pohl R, Ladurner AG, Brehm A. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7):e1002206.

A mitotic beacon reveals its nucleosome anchor. Hondele M, Ladurner AG. Mol Cell. 2010 Sep 24;39(6):829-30.

SirT1 in muscle physiology and disease: lessons from mouse models. Vinciguerra M, Fulco M, Ladurner AG, Sartorelli V, Rosenthal N. Dis Model Mech. 2010 May-Jun;3(5-6):298-303.

A macrodomain-containing histone rearranges chromatin upon sensing PARP1 activation. Timinszky G, Till S, Hassa PO, Hothorn M, Kustatscher G, Nijmeijer B, Colombelli J, Altmeyer M, Stelzer EH, Scheffzek K, Hottiger MO, Ladurner AG. Nat Struct Mol Biol. 2009 Sep;16(9):923-9.

Poly(ADP-ribosyl)ation directs recruitment and activation of an ATP-dependent chromatin remodeler. Gottschalk AJ, Timinszky G, Kong SE, Jin J, Cai Y, Swanson SK, Washburn MP, Florens L, Ladurner AG, Conaway JW, Conaway RC. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 18;106(33):13770-4.

Repression of RNA polymerase II transcription by a Drosophila oligopeptide. Timinszky G, Bortfeld M, Ladurner AG. PLoS One. 2008 Jun 25;3(6):e2506.

Histone macroH2A isoforms predict the risk of lung cancer recurrence. Sporn JC, Kustatscher G, Hothorn T, Collado M, Serrano M, Muley T, Schnabel P, Ladurner AG. Oncogene. 2009 Sep 24;28(38):3423-8.

Chromatin places metabolism center stage. Ladurner AG. Cell. 2009 Jul 10;138(1):18-20.

Catalytic core of a membrane-associated eukaryotic polyphosphate polymerase. Hothorn M, Neumann H, Lenherr ED, Wehner M, Rybin V, Hassa PO, Uttenweiler A, Reinhardt M, Schmidt A, Seiler J, Ladurner AG, Herrmann C, Scheffzek K, Mayer A. Science. 2009 Apr 24;324(5926):513-6.

Sensing NAD metabolites through macro domains. Till S, Ladurner AG. Front Biosci. 2009 Jan 1;14:3246-58.

Combining affinity purification by ADP-ribose-binding macro domains with mass spectrometry to define the mammalian ADP-ribosyl proteome. Dani N, Stilla A, Marchegiani A, Tamburro A, Till S, Ladurner AG, Corda D, Di Girolamo M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 17;106(11):4243-8.

Local IGF-1 isoform protects cardiomyocytes from hypertrophic and oxidative stresses via SirT1 activity. Vinciguerra M, Santini MP, Claycomb WC, Ladurner AG, Rosenthal N. Aging (Albany NY). 2009 Dec 10;2(1):43-62.

N terminus of Swr1 binds to histone H2AZ and provides a platform for subunit assembly in the chromatin remodeling complex. Wu WH, Wu CH, Ladurner AG, Mizuguchi G, Wei D, Xiao H, Luk E, Ranjan A, Wu C. J Biol Chem. 2009 Mar 6; 284(10):6200-7.

PARP: a transferase by any other name. Till S, Diamantara K, Ladurner AG. Nat Struct Mol Biol. 2008 Dec;15(12):1243-4.

The FACT Spt16 "peptidase" domain is a histone H3-H4 binding module. Stuwe T, Hothorn M, Lejeune E, Rybin V, Bortfeld M, Scheffzek K, Ladurner AG. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 1;105(26):8884-9.

Repression of RNA polymerase II transcription by a Drosophila oligopeptide. Timinszky G, Bortfeld M, Ladurner AG. PLoS One. 2008 Jun 25;3(6):e2506.

A metabolic throttle regulates the epigenetic state of rDNA. Grummt I, Ladurner AG. Cell. 2008 May 16;133(4):577-80.

RNA Pol IV plays catch with Argonaute 4. Till S, Ladurner AG. Cell. 2007 Nov 16 ; 131 (4):643-5.

An acetylation switch in p53 mediates holo-TFIID recruitment. Li AG, Piluso LG, Cai X, Gadd BJ, Ladurner AG, Liu X. Mol Cell. 2007 Nov 9;28(3):408-21.

Modular paths to 'decoding' and 'wiping' histone lysine methylation. Kustatscher G, Ladurner AG. Curr Opin Chem Biol. 2007 Dec;11(6):628-35.

A conserved motif in Argonaute-interacting proteins mediates functional interactions through the Argonaute PIWI domain. Till S, Lejeune E, Thermann R, Bortfeld M, Hothorn M, Enderle D, Heinrich C, Hentze MW, Ladurner AG. Nat Struct Mol Biol. 2007 Oct;14(10):897-903.

Co-localization of CENP-C and CENP-H to discontinuous domains of CENP-A chromatin at human neocentromeres. Alonso A, Fritz B, Hasson D, Abrusan G, Cheung F, Yoda K, Radlwimmer B, Ladurner AG, Warburton PE. Genome Biol. 2007;8 (7):R148.

The chromatin-remodeling factor FACT contributes to centromeric heterochromatin independently of RNAi. Lejeune E, Bortfeld M, White SA, Pidoux AL, Ekwall K, Allshire RC, Ladurner AG. Curr Biol. 2007 Jul 17;17(14):1219-24.

Rheostat control of gene expression by metabolites. Ladurner AG. Mol Cell. 2006 Oct 6;24(1):1-11.

Splicing regulates NAD metabolite binding to histone macroH2A. Kustatscher G, Hothorn M, Pugieux C, Scheffzek K, Ladurner AG. Nat Struct Mol Biol. 2005 Jul;12 (7): 624-5.

The macro domain is an ADP-ribose binding module. Karras GI, Kustatscher G, Buhecha HR, Allen MD, Pugieux C, Sait F, Bycroft M, Ladurner AG. EMBO J. 2005 Jun 1;24(11):1911-20.

Hitting transcription in all the right places. Lejeune E, Ladurner AG. Nat Struct Mol Biol. 2005 May;12(5):390-2.

Inactivating chromosomes: a macro domain that minimizes transcription. Ladurner AG. Mol Cell. 2003 Jul;12(1):1-3.

Bromodomains mediate an acetyl-histone encoded antisilencing function at heterochromatin boundaries. Ladurner AG, Inouye C, Jain R, Tjian R. Mol Cell. 2003 Feb;11(2):365-76.

Tick-tock goes the acetylation clock. Ladurner AG. Nat Struct Biol. 2003 Feb;10(2):83.

Mutations of penicillin acylase residue B71 extend substrate specificity by decreasing steric constraints for substrate binding. Morillas M, McVey CE, Brannigan JA, Ladurner AG, Forney LJ, Virden R. Biochem J. 2003 Apr 1;371(Pt 1):143-50.

From an armadillo to electricity. Ladurner AG. Nat Struct Biol. 2003 Jan;10(1):12.

Picture story. Sabotage through structural mimicry. Ladurner AG. Nat Struct Biol. 2002 Dec;9(12):899.

The origin of silence. Ladurner AG. Nat Struct Biol. 2002 Oct;9(10):718.

Structure and function of a human TAFII250 double bromodomain module. Jacobson RH, Ladurner AG, King DS, Tjian R. Science. 2000 May 26;288(5470):1422-5.

Three-dimensional structure of the human TFIID-IIA-IIB complex. Andel F 3rd, Ladurner AG, Inouye C, Tjian R, Nogales E. Science. 1999 Dec 10;286(5447):2153-6.

The transcriptional cofactor complex CRSP is required for activity of the enhancer-binding protein Sp1. Ryu S, Zhou S, Ladurner AG, Tjian R. Nature. 1999 Feb 4;397 (6718):446-50.

Upper limit of the time scale for diffusion and chain collapse in chymotrypsin inhibitor 2. Ladurner AG, Fersht AR. Nat Struct Biol. 1999 Jan;6(1):28-31.

Synergy between simulation and experiment in describing the energy landscape of protein folding. Ladurner AG, Itzhaki LS, Daggett V, Fersht AR.Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Jul 21;95(15):8473-8.

Glutamine, alanine or glycine repeats inserted into the loop of a protein have minimal effects on stability and folding rates. Ladurner AG, Fersht AR. J Mol Biol. 1997 Oct 17;273(1):330-7.

Complementation of peptide fragments of the single domain protein chymotrypsin inhibitor 2. Ladurner AG, Itzhaki LS, de Prat Gay G, Fersht AR. J Mol Biol. 1997 Oct17; 273(1):317-29.

Following co-operative formation of secondary and tertiary structure in a single protein module. Neira JL, Itzhaki LS, Ladurner AG, Davis B, de Prat Gay G, Fersht AR. J Mol Biol. 1997 Apr 25;268(1):185-97.

Strain in the folding nucleus of chymotrypsin inhibitor 2. Ladurner AG, Itzhaki LS, Fersht AR. Fold Des. 1997;2(6):363-8.

Towards the complete structural characterization of a protein folding pathway: the structures of the denatured, transition and native states for the association/folding of two complementary fragments of cleaved chymotrypsin inhibitor 2. Direct evidence for a nucleation-condensation mechanism. Neira JL, Davis B, Ladurner AG, Buckle AM, Gay Gde P, Fersht AR. Fold Des. 1996;1(3):189-208.

Conformational pathway of the polypeptide chain of chymotrypsin inhibitor-2 growing from its N terminus in vitro. Parallels with the protein folding pathway. de Prat Gay G, Ruiz-Sanz J, Neira JL, Corrales FJ, Otzen DE, Ladurner AG, Fersht AR. J Mol Biol. 1995 Dec 15;254(5):968-79.