Die Transkriptionsregulation in Bakterien kann bereits zunehmends auf der Basis der Biophysik von Protein-DNA Wechselwirkungen quantitativ beschrieben werden. Unsere Arbeiten haben zu dieser Entwicklung beigetragen, durch die Untersuchung physikalischer Grenzen [1] und evolutionärer Prozesse [2], die Entwicklung von „thermodynamischen Modellen“ für kombinatorische Transkriptions-Logiken [3, 5], die Analyse von zeitabhängigen Genexpressionsdaten aus Experimenten mit einzelnen Zellen [7] und Populationen [9], und durch die Untersuchung von funktionalen [4] und evolutionären [8] Designprinzipien in der bakteriellen Genregulation. Bisher ist das Verständnis der Transkriptionsregulation in Eukaryonten deutlich weniger quantitativ, selbst für das einfachste Modellsystem, die Hefe. Die Übertragung der bakteriellen Modellansätze auf Hefe stösst auf mehrere grundlegende Probleme. Ein wichtiges Problem bereitet die Tatsache, dass eukaryontische Transkription und deren Regulation im Chromatin-Kontext stattfindet. Die Positionen der Nukleosomen auf einem eukaryontischen Genom bestimmen welche Teile der DNA zugänglich sind, z.B. für die Bindung von Transkriptionsfaktoren (TFs), und umgekehrt beeinflusst die Bindung von TFs auch die Positionierung der Nukleosome. Die Zugänglichkeit der DNA wird durch Chromatin-Remodellierungs-Komplexe moduliert, die oft durch TFs lokal rekrutiert werden. Das zentrale Ziel dieses Projektes ist, aufbauend auf Vorarbeiten [6, 10], in enger Zusammenarbeit mit der experimentellen Gruppe von Dr. Philipp Korber (LMU) verschiedene effektiven Wechselwirkungen und Mechanismen zu entflechten, die die Nukleosompositionen in vivo und in vitro bestimmen. Eine daraus resultierende physikalische Beschreibung wird zu dem übergeordneten Ziel beitragen, zu ergründen wie TFs, basale Transkriptionsmaschinerie und Chromatin zusammenspielen um die beobachtete Komplexität der cis-regulatorischen Genregulation zu bewirken.

Patrick Hillenbrand

Brendan Osberg

Dr. Johannes Nübler

Möbius W, Osberg B, Tsankov AM, Rando OJ, Gerland U (2013). Toward a unified physical model of nucleosome patterns flanking transcription start sites. Proc Natl Acad Sci U S A 110(14):5719–24. 

[1] U. Gerland, J.D. Moroz, and T. Hwa (2002) Physical constraints and functional characteristics of Transcription Factor-DNA interaction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12105–10.

[2] U. Gerland and T. Hwa (2002) On the selection and evolution of regulatory binding motifs. J. Mol. Evol. 55, 386–400.

[3] N.E. Buchler, U. Gerland, and T. Hwa (2003) On schemes of combinatorial transcription logic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 5136–5141.

[4] N.E. Buchler, U. Gerland, and T. Hwa (2005) Nonlinear protein degradation and the function of genetic circuits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 9559–9564.

[5] L. Bintu, N.E. Buchler, H. Garcia, U. Gerland, T. Hwa, J. Kondev & R. Phillips (2005) Transcriptional regulation by the numbers: models. Curr. Opin. Genet. Dev. 15, 116-124

[6] W. Möbius, R. Neher, and U. Gerland (2006) Kinetic accessibility of buried DNA sites in nucleosomes. Phys. Rev. Lett. 97, 208102.

[7] J. Megerle, G. Fritz, U. Gerland, K. Jung, J. Rädler (2008) Timing and dynamics of single cell gene expression in the arabinose utilization system. Biophys. J. 95, 2103–2115.

[8] U. Gerland and T. Hwa (2009) Evolutionary selection between alternative modes of gene regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 8841–8846.

[9] G. Fritz, C. Koller, K. Burdack, L. Tetsch, I. Haneburger, K. Jung, and U. Gerland (2009) Induction kinetics of a conditional pH stress response system in Escherichia coli. J. Mol. Biol. 393, 272–286.

[10] W. Möbius and U. Gerland (2010) Quantitative test of the barrier nucleosome model for statistical positioning of nucleosomes up- and downstream of transcription start sites. PLoS Comp. Biol. 6, e1000891.