Die Transkriptionsrate eines Gens wird reguliert durch die koordinierte Bindung aktivierender oder reprimierender Transkriptionsfaktoren an seine Promotorsequenz und andere, weiter entfernt vom Gen liegende cis-regulative Elemente. Um die Transkriptionsrate in Abhängigkeit der Konzentrationen der regulierende Transkriptionsfaktoren berechnen und vorhersagen zu können, müssen wir die genauen Bindeenergien der Faktoren an sämtliche mögliche DNA-Bindesequenzen vorhersagen können. Nutiu und Mitarbeiter (Nature Biotechnology 2011) haben ein Hochdurchsatzverfahren entwickelt, das es erlaubt, die Bindeenergien eines Transkriptionsfaktors an zig Millionen verschiedene Bindesequenzen in einem modernen Hochdurchsatz-Sequenziergerät zu messen (“high-throughput sequencing - fluorescent ligand interaction profiling”, oder HiTS-FLIP). Mit Hilfe dieser neuen Methode könnte es möglich sein, die Bindeenergien aller menschlicher Transkriptionsfaktoren (etwa 2000) für sämtliche mögliche Bindesequenzen zu bestimmen.

Im Rahmen des BioSysNet-Netzwerkes werden wir theoretische Methoden und Software entwickeln, um diese Art von Messungen auszuwerten, zu interpretieren, und Modelle zu entwickeln, die die gemessenen Bindeenergielandschaften beschreiben können. Aufgrund der mangelnden experimentellen Daten konnten bisher nur sehr einfache Modelle verwendet werden, die auf stark vereinfachten Annahmen beruhen – wie etwa der Annahme, dass die verschiedenen Positionen in der Bindesequenz unabhängig voneinander additiv zur Gesamtbindeenergie beitragen. Diese Einschränkungen können mit dem HiTS-FLIP-Verfahren überwunden werden, was die Entwicklung neuartiger Modelle erfordert. Wir werden ausserdem in Zusammenarbeit mit Experimentatoren den Einfluss von Kooperativität zwischen interagierenden Transkriptionsfaktoren mit Hilfe der HiTS-FLIP-Technologie studieren. Diese Arbeiten werden dazu beitragen, die komplexen regulativen Netzwerke besser modellieren und analysieren zu können, die in der Entwicklung von Organismen und der Entstehung und Reaktion auf Krankheiten gleichermassen zentral sind.

Vincent Wolowski

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